摘 要 :我公司生产的解毒维康片(批准文号:国药准字 Z20026566 )是一个由十三味药材组成的复方,其功能主治为“清热解毒,补益肝肾。用于白血病热毒雍盛,肝肾不足证及放疗和化疗引起的血细胞减少等症”为了更好的指导临床用药,根据此类疾病的症候和本药的特点,重点检索 27 篇与白血病有关的药理学文献,并且所有实验均系采用与本复方口服相关的给药方法,包括小鼠口服、灌胃及体外试验法,用本复方内十三味药材与白血病相关的实验治疗作用。结果显示:六味具有杀灭白血病细胞、十味具有提高机体免疫功能、三味具有改善造血系统功能、八味具有抑制病原微生物生长及两味具有抗疲劳作用。此为“解毒维康片”的临床应用进一步提供了证据。 关键词 :“解毒维康片”、药理学、白血病、免疫功能、造血系统、病原微生物、抗疲劳、综述
白血病是造血系统的一种恶性疾病。其特点为骨髓或其他造血组织中,任一系列白细胞及其幼稚细胞无限制地异常增生(称为白血病细胞)。浸润全身各组织器官,并进入外周血液中,引起临床表现和周围血液中白细胞的改变。为了使患者早日摆脱痛苦,根据“祛邪、扶正、增效、解毒”主要药效学研究要求,我们对解毒维康片处方组成中十三味药材的 627 篇文献资料进行研究分析,具体归纳如下:
抗肿瘤作用
(一)、东北“贯众”:其提取物对多种移植性动物肿瘤有抑制作用,研究表明,贯众 B 是抗肿瘤的有效部分。薄膜氧电极测知,贯众 B 显著降低 P 388 白血病细胞耗氧率,线粒体可能是其抗肿瘤作用的一个靶细胞器 [1] 。东北贯众提取物东北贯众素抑制 DNA 合成,对小鼠 Lewis 肺癌和 P 388 白血病有效。本复方中使用的“绵马贯众”为其同科同属的代用品,并已收载于 2000 年药典。
(二) 、青黛 : 其有效成分靛玉红具有抗肿瘤活性,是临床上治疗慢性粒细胞性白血病 (CML) 的有效药物。用核素标记前体( 3 H-TdR 、 3 H-uR 、 3 H- 亮氨酸)分别掺入肿瘤组织的 DNA 、 RNA 及蛋白质的方法研究表明,靛玉红可以抑制慢粒和急粒患者白血病细胞、大鼠 W 256 实体瘤、小鼠腹水肝癌及艾氏腹水癌细胞的 DNA 合成代谢,对 RNA 合成轻微抑制,对 蛋白质合成则无明显影响 [3-5] 。
(三)、白花蛇舌草:其粗制剂,体外实验仅在高浓度下对艾氏腹水癌、吉田肉瘤及多种白血病癌细胞有抑制作用 [6-8] 。
(四)、半枝莲:用美蓝试管法筛选试验表明,对急性粒细胞型白血病( AML )血细胞有轻度抑制作用;用细胞呼吸器筛选实验表明, 对 AML 血细胞的抑制率大于 75% [9] 。
(五)、乌梅:以本药材为主的复方对慢性、宫颈癌等肿瘤有一定疗效,为进一步证实其抗肿瘤活性,探讨其有效成分及作用机制,有人以人原始巨核白细胞系( HIM eg )和人早幼粒白血病细胞系( HL 60 )为研究对象,进行体外试验。从活细胞计数和克隆形成率试验可以看出其水提液和醇提液对 HIMeg 和 HL 60 细胞有直接的抑制生长作用 [10] 。
(六)、青蒿:用排染法及试管克隆法研究青蒿酸及青蒿 B 的四种衍生物 - 化合物 A 、 B 、 C 、 D 对多种细胞株的细胞毒作用。当 4 种化合物浓度为 5 μ g/ml 时,其对小鼠白血病细胞 P 388 的抑制率均大于 85% [11] 。青蒿酸(Ⅰ)氧化羟基化后得衍生物 a- 甲烯基内酯的一对六环差向异购体(Ⅱ、Ⅲ),Ⅱ在还原后得一对异构体内酯(Ⅳ、Ⅴ),Ⅱ进一步氧化后得一羟基内酯(Ⅵ)。化合物Ⅱ、Ⅲ和Ⅵ在体外对白血病细 P 388 细胞有抗肿瘤活性,而Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ则无。在浓度为 10 μ g/ml 和 1 μ g/ml 时,Ⅱ对 P 388 细胞生长抑制率为 100% 和 42% ;Ⅵ的抑制率为 100% 和 47% [14] 。
免疫功能的影响
(一)、青黛:其有效成分靛玉红 200mg/kg sc ,连续 6d ,能增强荷瘤大鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的作用 [12] 。
(二)、白花蛇舌草:小鼠灌服其粗提取物水溶液 0 、 6g (生药) / 只,能增强腹腔液中白血病吞噬白色葡萄球菌的能力 [13] 。在兔白细胞吞噬细菌能力实验中,灌服水煎剂组较对照组提高 3 倍以上 [14 、 15] 。体外试验亦能增强人血液中白细胞对金,黄色葡萄球菌的吞噬功能 [16] 。
(三)、半枝莲:从本品分离得到的多糖在体外可促进刀豆蛋白的 A ( ConA )诱导的小鼠脾细胞淋巴细胞转化,其最适浓度为 400r/ml [17] 。
(四)、黄芪:煎剂 50% , 0.5ml/ 只 ig ,可加速小鼠血液中注入的 131 I 标记血浆蛋白的廓清作用,表明其对肝脾组织巨嗜细胞有增强吞噬的作用 [18] ;本品煎剂 100%0.6ml/ 只 ig ,可促进小鼠腹腔巨嗜细胞吞噬鸡红细胞作用 [19] ;本品煎剂 25g/kg ig ,可使巨嗜细胞吞噬作用增强 [20] ;本品煎剂 10 μ g/ml 浓度培养恶性肿瘤病人的淋巴细胞,注入大鼠皮内,明显提高其局部移植物抗宿主反应,表明本品对 T 细胞免疫功能有促进作用 [21] 。
(五)、枸杞子:应用超适剂量绵羊红细胞( SRBC )免疫法( SOI )表明,适宜剂量的 LBP 对老年小鼠抑制性 T 细胞( Ts )有明显调节作用,增强 Ts 细胞的活性 [22] 。通过对 Yc 玫瑰花和 EA 玫瑰花结形成率的测定,证实 LBP10mg/kg 给小鼠灌胃,连续 7d ,能显著增加巨噬细胞 C 3b 和 Fc 受体的数量和活力,并能成减弱醋酸氢化可的松对巨噬细胞 C 3b 和 Fc 受体的抑制作用 [23] 。
(六)、青蒿素:其混悬剂 450mg/kg ip ,连续 6d ,对羊红细胞致敏引起的小鼠迟发型超敏反应增强作用; 300 ~ 600mg/kg ip ,抑制小鼠免疫特异玫瑰花结形成,抑制溶血空斑形成;本品的混悬剂 0.56 , 2.8 , 5.6mg/ml 体外试验,促进淋巴细胞转化,说明对细胞免疫促进而对体液免疫则有抑制作用 [24] 。
(七)、土茯苓;对体液免疫反应无抑制作用,但可选择性抑制细胞免疫反应。其水提取物在抗原致敏后及攻击后给药均明显抑制了 Picryl chloride ( pc )小鼠接触性皮炎和绵羊红细胞( SRBC )所致的足跖反应,其中攻击后给药时作用较强。此外,本品对小鼠 SRBC 抗体形成的细胞数无明显影响,但其溶血空斑明显地较对照组为大,同时,血清溶血素水平未见降低,而呈增加趋势 [25] 。复方土茯苓水、醇提取物灌胃能抑制大鼠蛋清性及角叉菜胶足肿胀 [26] 。
(八)、肉苁蓉:煎剂口服可增强泼尼松龙产生的阳虚小鼠低下的体液和细胞免疫功能 [27] ;增强单核-巨噬细胞吞噬能力 [28] ;其水提液 50mg/kg 、 100mg/kg 给小鼠灌胃,能显著增强脾脏和胸腺的重量、增强巨噬细胞吞噬率、增加溶血素和溶血空斑值,提高淋巴细胞转化率,使 3 H-TdR 掺入淋巴细胞的量增加,增强小鼠迟发性超敏反应,还可升高腹腔巨噬细胞内的 CAMP 水平,降低 CGMP 水平,使 CAMP/CGMP 比值升高,这可能是其增强腹腔巨噬细胞吞噬功能的原因之一 [29] 。
(九)、菟丝子:其浸膏 1.6/kg ig ,连续 6d ,可增强烧伤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬作用,增加血清溶血素抗体并增强脾淋巴细胞对 ConA 的增殖反应 [30] 。
(十)、巴戟天:温浸剂 64g/kg/ 日口服,可使未成年小鼠胸腺萎缩, 10g/kg/ 日腹腔注射后,胸腺萎缩亦非常显著,巴戟天的 50 %乙醇提取物 60g/kg/ 日口服也能使未成年小鼠胸腺萎缩 [31] 。其水煎剂,连续给药十天,却具有抑制小鼠胸腺萎缩及增加血中白细胞数的功能 [32] 。
.抗病原微生物的作用
(一)、绵马贯众:煎剂用试管稀释法, 1 : 800 ~ 1 : 160 对各型流感病毒有不同程度的抑制作用 [33] ;其煎剂鸡胚试验在 1 : 104 ~ 105 浓度下对流感病毒甲型 PR8 株、亚洲甲型病毒有强烈抑制作用 [34] 。
(二)、青黛:乙醇浸液 0.5g/ml 浓度体外试验对炭疽杆菌、肺炎杆菌、志贺氏痢疾杆菌、霍乱弧菌、金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌均有抑制作用 [35] ;有效成份色胺酮对羊毛状小孢子菌,断发癣菌,红色癣菌,絮状表皮癣菌有抑制作用,其最小抑菌浓度为 5 μ g/ml [36] 。
(三)、白花蛇舌草:体外抗菌作用不显著,只对金黄色葡萄球菌和痢疾杆菌有微弱作用 [37] 。高浓度水煎剂可抑制绿脓杆菌、伤寒杆菌及变形杆菌的生长,对其他多种常见致病菌作用弱 [38] 。对兔试验性阑尾炎有较好的疗效 [39] 。
(四)、半枝莲: 50 %煎剂用平板控沟法,对金黄色葡萄球菌、福氏痢疾杆菌、伤寒杆菌、绿脓抗菌、大肠杆菌有抑制作用 [40] 。
(五)、乌梅:体外筛选发现,对多种致病菌有抑制作用,如痢疾杆大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、百日咳杆菌、脑膜炎双球菌等 [41-45] 。
(六)、黄芪:煎剂 50 % 0.4ml/ 只 ig ,连续 2d ,用Ⅰ型副流感病毒(仙台) BB 1 株攻击,再继续服用 5d ,对小鼠有保护作用,可明显降低小鼠死亡率 [46] 。其水煎液 0.3 %浓度。对 Sindbis 病毒、新城疫病毒、滤泡性口腔炎病毒及流感病毒等均有抗病毒作用 [47] 。
(七)、青蒿素:水混悬剂 1.8 、 3.6 、 5.4mg/ 胚,对鸡胚感染流感病毒 A 3 型京科 79 - 2 株有抑制作用 [48] 。以琼脂平板法试验,对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、肺炎球菌的 LC 50 ( mg/ml )其水煎剂分别为 17.6 、 131.9 、 263.9 ,> 200 :其乙醇提取液分别为 41 .7 、 263.9 、 141.4 、 93.3 本品乙醇提取液分别为 32.1 、 93.3 、 70.7 、 107.1
本品酸对金黄色葡萄球菌 、白色葡萄球菌、肠球菌、枯草杆菌的最低抑菌浓度分别为 1.0 、 1.0 ,> 2.0 、 0.5mg/ml [49] 。嫩青蒿的水浸剂 1 : 3 浓度在试管内对许兰氏黄癣菌、奥杜盎氏小芽孢癣菌、星形奴卡氏菌等皮肤真菌,均有不同程度的抑制作用 [50] 。
(八)、巴戟天:乙醇浸液,在试管内对枯草杆菌有抑制作用 [51] 。巴戟天乙醇提取物,体外对乙肝病毒有抑制作用 [52] 。
.对造血系统的影响
(一)、黄芪:煎剂 20g/kg ,共 10d ,对失血性贫血和乙酰苯肼所致溶血性贫血均能使外周血红细胞和血红蛋白增加,对环磷酰胺所致白细胞和血小板减少有促进其恢复的作用,能增加网织红细胞数和骨髓有核细胞数 [53] 。
(二)、枸杞:正常小鼠每月 ig10% 煎剂 0.5ml 连续 10d ,可使白细胞数增多。健康人服用和恶性肿瘤患者 po 枸杞干果 50g/d ,连服 10d ,均可显著增加白细胞数 [54 、 55] 。枸杞多糖 10mg/(kg.d)ip ,连续 3d ,可促进小鼠骨髓造血干细胞增殖,明显增加粒单系祖细胞数量,促进其向粒系分化 [56] 。
(三)、菟丝子:对受环磷酰胺抑制的粒系祖细胞 (CFU-D) 的生长有促进作用 [57] 。
.抗疲劳作用
(一)、乌梅:干品可消除疲劳,柠檬酸在体内是能量转换过程中不可缺少的物质,可以把血中疲劳物质乳酸分解为 CO 2 和 H 2 O 并排出体外,从而防止乳酸和肌肉蛋白结合,避免细胞及血管硬化 [58] 。
(二)、肉苁蓉:用水煎剂进行体外实验的药理研究表明,具有抑制大鼠肝匀浆过氧化脂质的生成及较强的抗缺氧和抗疲劳作用 [59] 。肉苁蓉水煎液小鼠灌胃,可使小鼠游泳时间延长,负荷运动后血清肌酸激酶升高幅度降低,这说明本品是在增强体质的基础上实现其抗疲劳作用的 [60] 。
结论:
经过对“解毒维康片”处方中十三味药材的分析,归纳总结有以下五个方面的药效作用:
1. 十味药对免疫功能有作用,即:青黛、白花蛇舌草、半枝莲、黄芪、枸杞子、青蒿、土茯苓、肉苁蓉、菟丝子、巴戟天。
2. 八味中药对抗病原微生物有抑制作用,即:绵马贯众、青黛、白花蛇舌草、半枝莲、乌梅、黄芪、青蒿、巴戟天。
3. 六味药对白血病细胞有杀灭作用,即:绵马贯众、青黛、白花蛇舌草、半枝莲、乌梅、青蒿。
4. 三味中药对造血功能有作用,即:黄芪、枸杞子、菟丝子。
5. 二味药对抗疲劳有作用的分别为:乌梅、肉苁蓉。
根据上述分析,为解毒维康片的临床应用进一步提供了参考资料。
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